IOBENGUANE [131 I] pour thérapie CIS bio internationa 370 MBq-mL, solution pour perfusion. Référence : MIBG-131-T, flacon de 30 ml

Irradiation thérapeutique des tissus tumoraux fixant l'iobenguane.

Ces tumeurs proviennent des cellules embryonnaires issues de la crête neurale telles que le phéochromocytome, le neuroblastome, les tumeurs neuroendocrines digestives de l'intestin moyen et le cancer médullaire de la thyroïde.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Grossesse (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement)

Allaitement (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement)

Insuffisance rénale nécessitant une dialyse à court terme.

Risque de réactions d'hypersensibilité ou de réactions anaphylactiques

En cas de réaction d'hypersensibilité ou de réaction anaphylactique, l'administration du produit doit être immédiatement interrompue et un traitement par voie intraveineuse doit être débuté, si nécessaire. Afin de permettre une prise en charge rapide en cas d'urgence, il convient d'avoir à disposition immédiate les médicaments et le matériel nécessaires, notamment une sonde d'intubation trachéale et du matériel de ventilation.

Justification du bénéfice/risque individuel

Chez chaque patient, l'exposition aux rayonnements ionisants doit se justifier sur la base du bénéfice attendu. L'activité administrée doit, dans tous les cas, être déterminée en limitant autant que possible la dose de radiation résultante tout en permettant d'obtenir l'effet thérapeutique escompté.

L'absorption de l'iobenguane dans les granules chromaffines peut, dans de rares cas, provoquer une sécrétion rapide de noradrénaline qui peut induire une crise hypertensive éphémère. Il est donc nécessaire de mettre en place un suivi constant du patient pendant l'administration. La surveillance de l'ECG et de la tension artérielle pendant l'administration pourrait être indiquée pour certains patients.

Avant l'administration, il est nécessaire de s'assurer que des traitements cardiaques antihypertenseurs d'urgence sont disponibles. (¹³¹I) iobenguane doit être administré lentement.

Les patients présentant une protéinurieont un risque accru de développer un syndrome spontané de détresse respiratoire aiguë. Par conséquent une analyse d'urine doit être effectuée avant l'administration d'une activité élevée d'iobenguane (¹³¹I).

Le traitement par l'iobenguane (¹³¹I) ne doit être envisagé que chez les patients pour lesquels une greffe de moelle osseuse autologue (contenant peu ou pas de cellules tumorales) est possible. Les effets myélotoxiques (thrombocytopénie) doivent être soigneusement et fréquemment recherchés.

Insuffisance rénale

Chez les patients dont la fonction rénale est réduite, le rapport bénéfice/risque doit être déterminé avec soin car une exposition accrue aux radiations est possible.

Les activités administrées doivent être adaptées chez les patients ayant reçu des traitements cytostatiques (comme des dérivés du cisplatine) affectant la fonction rénale.

Population pédiatrique

Pour des informations sur l'utilisation dans la population pédiatrique, voir rubrique Posologie et mode d'administration.

L'indication doit être doit être considérée avec prudence, car la dose efficace par MBq est plus élevée que chez l'adulte (voir rubrique 11).

Préparation du patient

Certains médicaments prescrits pour le traitement de l'hypertension ou en psychiatrie interfèrent avec l'iobenguane (¹³¹I) en modifiant sa capture et sa rétention. Ils influencent donc la dose de radiation délivrée tant au niveau des tissus tumoraux que des tissus sains. L'administration de ces médicaments doit être interrompue avant le traitement (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Le blocage de la fixation de l'iode par la thyroïde est entrepris 24 à 48 heures avant l'administration de l'iobenguane (¹³¹I) et poursuivi durant au moins 10 à 15 jours après traitement, par ingestion d'environ 400 mg/jour de perchlorate de potassium. Le blocage par iodure de potassium, iodate de potassium ou solution de Lugol est réalisé à une posologie équivalente à 100 mg d'iode par jour.

Lors du traitement d'un phéochromocytome, il faut veiller aux risques d'interactions d'un traitement hypotenseur sur la captation de l'iobenguane (¹³¹I). L'administration des médicaments hypotenseurs incompatibles doit être interrompue avant la date prévue pour l'administration de la dose thérapeutique d'iobenguane (¹³¹I) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Si nécessaire, du propranolol peut leur être substitué.

Avant le traitement, une cryoconservation du sperme devra être envisagée chez les patients pubères masculins.

Le patient doit être correctement hydraté avant l'administration et au moins durant les 24 premières heures suivant l'injection thérapeutique. Il doit être encouragé à boire abondamment et à uriner le plus possible afin de limiter l'irradiation vésicale, en particulier après l'administration d'une activité élevée. Chez les patients ayant des difficultés mictionnelles, une sonde doit être posée après l'administration d'une activité thérapeutique.

Après traitement:

Pour des raisons de radioprotection, le contact étroit avec les nourrissons et les femmes enceintes doit être limité. La période de restriction doit être adaptée à l'activité administrée.

Comme le traitement par l'iobenguane (¹³¹I) peut entraîner une pression artérielle instable, la surveillance des pressions systolique et diastolique et de la fréquence cardiaque est essentielle. La surveillance de la pression artérielle doit être poursuivie pendant au moins 48 heures après l'administration.

La numération de la formule sanguine doit être surveillée tous les deux jours pendant la première semaine puis au moins une fois par semaine dans le mois qui suit la dernière administration thérapeutique. En cas de leucopénie, de thrombopénie, d'invasion massive de la moelle osseuse et / ou d'une insuffisance rénale, l'activité administrée doit être réduite et une surveillance étroite est recommandée.

Le traitement peut être répété à intervalles de 6 à 8 mois. Des activités maximales cumulées pouvant atteindre 29,6 GBq ont été publiées dans la littérature. La myélotoxicité est le principal facteur limitant.

Il est conseillé de réaliser une scintigraphie du corps entier au terme de la première semaine, afin d'apprécier la biodistribution du produit et quantifier sa fixation sur le foyer tumoral.

Mises en garde spécifiques

Ce médicament contient 1,9 mg/mL de sodium. En fonction du moment de l'administration de ce produit, la quantité de sodium donnée au patient peut dépasser 1 mmol (23 mg) dans certains cas. Cette quantité doit être prise en compte chez les patients suivant un régime hyposodé.

Pour les précautions liées au risque environnemental, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Effets secondaires précoces

Des nausées et des vomissements peuvent survenir, en général dans les 24 premières heures après l'administration. Consulter la rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions. pour le choix d'un traitement anti-émétique.

Il est généralement difficile de distinguer les effets secondaires radiotoxiques précoces de ceux résultant de l'administration d'iobenguane ou de la perfusion de volumes importants chez des patients ayant également déjà reçu des cytostatiques par perfusion.

Dans de rares cas, les effets indésirables suivants liés à une hypersensibilité aux produits iodés ont été rapportés: réaction anaphylactoïde sévère associée à une hypotension, un érythème facial, une urticaire, des nausées et des frissons.

Thrombocytopénie résultant d'une myélosuppression.

Une crise hypertensive déclenchée par une libération de catécholamines peut nécessiter l'administration d'alpha-bloquants. Chez les patients porteurs de tumeurs neuroendocrines digestives de l'intestin moyen, des bouffées congestives peuvent se produire suite à la libération de sérotonine.

Les autres réactions signalées après traitement par l'iobenguane (¹³¹I) sont transitoires et consistent en : hypertension artérielle, sialoadénite et élévations asymptomatiques des transaminases.

Effets secondaires tardifs

Le traitement par l'iobenguane (^131I) peut induire des troubles de la thyroïde, en particulier une hypothyroïdie et des nodules thyroïdiens, et une insuffisance ovarienne primaire.

Thrombocytopénie résultant d'une myélosuppression persistante.

Le développement d'autres tumeurs primitives malignes secondaires au traitement par l'iobenguane (¹³¹I) telles que syndrome myélodysplasique secondaire, leucémie, cancer différencié de la thyroïde, histiocytofibrome angiomateux, schwannome malin, et rhabdomyosarcome, a été décrit.

Le tableau suivant présente les réactions indésirables observées, triées par classe de systèmes d'organes.

La signification des fréquences indiquées dans cette rubrique est présentée ci-dessous :

L'exposition aux radiations ionisantes peut induire des cancers et/ou potentiellement induire des anomalies héréditaires. La dose de radiations résultant de l'irradiation thérapeutique peut augmenter l'incidence de cancers et de mutations.

Dans tous les cas, il convient de s'assurer que les risques liés à l'irradiation sont inférieurs à ceux résultant de la maladie elle-même.

Population pédiatrique

Chez l'enfant, les principaux effets secondaires observés sont la thrombocytopénie (isolée) et la myélosuppression, d'autant plus marquées si les tumeurs infiltrent la moelle. Aucun effet secondaire au niveau des glandes salivaires, du myocarde ou de toxicité hépatique n'a été observé.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

FEMME en age de PROCREER : avoir un mode de contraception efficace pendant les 4 mois suivant le traitement.

Femmes en âge d'avoir des enfants

Quand l'administration d'un radiopharmaceutique est prévue chez une femme en âge d'avoir des enfants, il est important de déterminer si elle est ou non enceinte. Toute femme n'ayant pas eu ses règles doit être considérée comme enceinte jusqu'à preuve du contraire. En cas de doute quant à une éventuelle grossesse (en cas d'aménorrhée, de cycles très irréguliers, etc.), d'autres techniques n'impliquant pas l'emploi de radiations ionisantes doivent être proposées à la patiente.

Contraception chez la femme

Les femmes doivent recourir à un mode de contraception efficace pendant les 4 mois suivant le traitement.

Grossesse

L'utilisation de l'iobenguane (¹³¹I) chez la femme enceinte est contre-indiquée en raison de l'exposition du foetus aux radiations (voir rubrique Contre-indications).

Allaitement

Avant d'administrer un produit radiopharmaceutique à une femme qui allaite, il est nécessaire d'envisager la possibilité de différer le traitement jusqu'à la fin de l'allaitement. Si l'administration est considérée comme nécessaire, l'allaitement doit être interrompu définitivement.

Contact rapproché

Il convient d'éviter les contacts rapprochés entre le patient et les nourrissons pendant une période adaptée en fonction de l'activité administrée.

Fertilité

Les administrations d'activités thérapeutiques élevées d'iobenguane (¹³¹I) peuvent éventuellement entraîner une insuffisance transitoire de la fonction gonadique chez l'homme, (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Les médicaments suivants peuvent prolonger ou réduire la fixation de l'iobenguane dans les tumeurs des tissus dérivés de la crête neurale.

La nifédipine (inhibiteur calcique) pourrait prolonger la rétention de l'iobenguane.

Une diminution de la fixation est observée lors de l'administration concomitante des produits suivants :

-           les médicaments anti-hypertenseurs tels que réserpine, labétalol, inhibiteurs calciques (diltiazem, nifédipine, vérapamil) ;

-           les agents sympathomimétiques (présents dans les décongestionnants nasaux, tels que phényléphrine, éphédrine, ou phénylpropanolamine) ;

-           la cocaïne ;

-           les anti-dépresseurs tricycliques comme l'amitriptyline et ses dérivés, l'imipramine et ses dérivés, la doxépine, l'amoxapine et la loxapine.

Les médicaments suivants pourraient diminuer la fixation de l'iobenguane, sans que cela n'ait pu être démontré :

-           les anti-hypertenseurs agissant en bloquant les neurones adrénergiques (betanidine, débrisoquine, brétylium, et guanéthidine) ;

-           les antidépresseurs comme la maprotiline et la trazodone.

L'administration de ces médicaments doit être interrompue avant le traitement. La période de sevrage recommandée est reportée dans le tableau suivant :

Un soin particulier sera apporté au choix des anti-émétiques qui seront administrés en même temps que l'iobenguane (¹³¹I), afin de supprimer les nausées qui accompagnent souvent l'administration des doses thérapeutiques. Les anti-émétiques antagonistes des récepteurs de la dopamine/sérotonine n'interfèrent pas avec la capture d'iobenguane aux doses utilisées en pratique clinique.

Ce médicament ne doit être utilisé que dans les centres de médecine nucléaire agréés et ne doit être manipulé que par des personnes autorisées.

Posologie

Adulte (70 kg) et personnes âgées

L'activité thérapeutique de l'iobenguane (131I) est déterminée pour chaque patient grâce aux données dosimétriques calculées à partir d'un examen pré-thérapeutique.

L'activité injectée et le rythme des injections sont déterminés en fonction de la tolérance hématologique et du type de tumeur. Plus la vitesse de croissance de la tumeur est grande, plus l'intervalle entre deux administrations est court.

L'activité thérapeutique varie de 3,7 à 7,4 GBq.

Les doses thérapeutiques doivent être administrées uniquement au cours d'une hospitalisation.

Chez les patients dont la fonction rénale est réduite

L'activité à administrer doit être déterminée avec soin car un accroissement de l'exposition aux radiations est possible chez ces patients, voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Population pédiatrique

La posologie recommandée est identique chez l'enfant et chez l'adulte.

Mode d'administration

Voie intraveineuse.

Produit multidose.

Le produit est administré en perfusion intraveineuse dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) généralement sur une durée de 1 à 4 heures.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament

Pour les instructions concernant la préparation du médicament avant administration, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

L'activité du produit doit être mesurée avec un activimètre juste avant l'injection.

Pour la préparation du patient, voir la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

7 jours à compter de la date de fabrication.

La date de péremption est indiquée sur le conditionnement extérieur ainsi que sur le flacon.

5 heures après décongélation.

Ce produit est fourni congelé dans de la carboglace.

A conserver au congélateur (entre -18°C et -20°C) dans sa protection blindée d'origine.

Le stockage doit être effectué conformément aux réglementations nationales relatives aux produits radioactifs.

Pour les conditions de conservation du médicament après décongélation, voir la rubrique Durée de conservation.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception d'une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%).

Dans le cas de l'administration d'une activité trop élevée, la dose délivrée au  patient doit être réduite autant que possible en augmentant l'élimination du radionucléide de l'organisme par une augmentation de la diurèse et de la fréquence des mictions.

L'injection en urgence d'un agent bloquant alpha-adrénergique à action rapide (phentolamine) suivie de l'administration d'un bêta-bloquant (propranolol) peut être aussi recommandée.

Classe pharmacothérapeutique : produit radiopharmaceutique à usage thérapeutique contenant de l'iode-131, code ATC : V10XA02

Mécanisme d'action

L'iobenguane (¹³¹I) est une aralkylguanidine radioiodée. Elle est constituée d'un groupe guanidine, lié à un radical benzyle dans lequel l'iode a été introduit. Comme la guanéthidine, les alkylguanidines sont des agents adrénergiques neuro-bloquants. En raison d'une ressemblance fonctionnelle entre les neurones adrénergiques et les cellules chromaffines de la partie médullaire des glandes surrénales, l'iobenguane se fixe de façon préférentielle sur ces structures. L'iobenguane (¹³¹I) peut également se localiser dans le myocarde.

Effets pharmacodynamiques

Parmi toutes les aralkylguanidines, l'iobenguane ou métaiodobenzylguanidine a été choisie pour sa plus faible capture hépatique et sa meilleure stabilité in vivo, responsable d'une moindre capture thyroïdienne de l'iode libre. Le transport de l'iobenguane à travers la membrane des cellules dérivées de la crête neurale est un processus actif, lorsque la concentration du produit est basse (dans le cas des doses pour diagnostic). Ce mécanisme de capture peut-être inhibé par la prise de cocaïne ou de desméthylimipramine. Lorsque le produit est administré à des concentrations plus élevées (dans le cas des doses thérapeutiques), la diffusion passive devient, elle aussi, importante.

Dans la cellule, un mécanisme de transport actif concentre l'iobenguane intracellulaire dans les granules de stockage.

Données issues des publications 53 et 60 de la CIPR (Commission Internationale pour la Protection Radiologique).

La dose de radiation délivrée aux organes, même s'ils ne sont pas forcément les organes cibles, peut être fortement influencée par les modifications physiopathologiques induites par la maladie.

A l'exception de l'utérus, le tableau suivant comprend uniquement les organes utilisés pour le calcul de la dose efficace (soit sept organes standards et cinq organes critiques présentant les plus fortes doses absorbées (marqués d'un astérisque)).

La dose efficace résultant de l'administration d'une activité recommandée maximale de 7,4 GBq pour un adulte pesant 70 kg est d'environ 1,1 Sv.

Pour une activité administrée de 7,4 GBq les doses de rayonnements délivrées aux organes critiques sont 451 Gy (surfaces osseuses), 496 Gy (moelle osseuse) et 1406 Gy (poumons).

Les données ci-dessus sont valables pour un profil pharmacocinétique normal.

Lorsque la fonction rénale est altérée par la maladie ou par un traitement antérieur, la dose efficace et la dose de radiations délivrée aux organes (entre autres les os, la moelle osseuse et les poumons) peuvent être considérablement accrues.

Distribution et fixation dans les organes

La capture initiale est rapide dans le foie (33 % de l'activité administrée) et bien moindre dans le poumon (3 %), le myocarde (0,8 %), la rate (0,6 %) et les glandes salivaires (0,4 %). La capture par les glandes surrénales normales (médullosurrénale) est si faible qu'elles ne peuvent être visualisées par la scintigraphie à l'iobenguane (¹³¹I). Par contre la capture est élevée dans les glandes surrénales hyperplasiques.

Élimination

L'iobenguane est en grande partie éliminée inchangée dans les urines. 70 à 90 % de l'activité administrée sont éliminés par le rein en 4 jours. Les métabolites suivants peuvent être retrouvés dans les urines : iodure (¹³¹I), acide (¹³¹I)-métaiodohippurique,(¹³¹I)-hydroxy-iodobenzylguanidine et acide (¹³¹I)-métaiodobenzoïque. La totalité de ces métabolites représente environ 5 à 15 % de l'activité administrée.

L'iobenguane (¹³¹I) CIS bio international n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Chez le chien, la dose de 20 mg/kg est létale. Des doses plus faibles (14 mg/kg) provoquent des signes cliniques de toxicité.

L'administration réitérée chez le chien de doses de 2,5 à 10 mg/kg induit des effets cliniques tels qu'une augmentation de la pression artérielle, des troubles du rythme et de la conduction cardiaques.

L'administration intraveineuse réitérée de doses de 20 à 40 mg/kg chez le rat induit des signes cliniques de toxicité sévère.

De même, l'administration intraveineuse réitérée de doses de 5 à 20 mg/kg induit une détresse respiratoire. Cependant, à long terme, les effets se limitent à une légère augmentation de poids du foie et du coeur.

La marge de sécurité entre la quantité d'iobenguane administrée et le seuil auquel les effets secondaires indésirables peuvent se produire n'est pas très large, il est donc recommandé de mettre les patients sous surveillance étroite pendant le traitement et au moins 48 heures après la perfusion du médicament.

Ce médicament n‘est pas destiné à une administration régulière ou continue.

Aucun effet mutagène n'a été observé au cours des essais sur les modèles testés.

Aucune étude sur le potentiel carcinogène de l'iobenguane n'a été réalisée à ce jour.

Mises en garde d'ordre général

Les produits radiopharmaceutiques ne doivent être réceptionnés, utilisés et administrés que par des personnes autorisées dans les services agréés. Leur réception, leur stockage, leur utilisation, leur transfert et leur élimination sont soumis aux réglementations et aux autorisations appropriées des autorités compétentes.

Les produits radiopharmaceutiques doivent être préparés de manière à satisfaire à la fois aux normes de radioprotection et de qualité pharmaceutique. Les précautions appropriées d'asepsie doivent être prises.

Si l'intégrité du flacon est compromise, il ne doit pas être utilisé.

Les procédures d'administration doivent être menées d'une façon minimisant le risque de contamination du produit et d'irradiation des opérateurs. Un blindage adéquat est obligatoire.

Avant utilisation, le produit doit être décongelé à température ambiante dans sa protection de plomb et il doit être vérifié que le produit est parfaitement liquide.

Après décongélation, ce produit ne doit pas être recongelé.

Avant utilisation, le conditionnement, l'activité et le spectre gamma doivent être contrôlés.

Le flacon ne doit jamais être ouvert et doit rester dans une protection de plomb.

Après désinfection du bouchon, le produit doit être prélevé de façon aseptique à travers le bouchon en utilisant une seringue protégée et une aiguille à usage unique.

Pour les instructions sur la méthode d'administration, voir rubrique Posologie et mode d'administration.

L'administration de produits radiopharmaceutiques présente des risques pour l'entourage du patient en raison de l'irradiation externe ou de la contamination par les urines, les vomissements, les expectorations. Par conséquent, il faut prendre des mesures de protection contre les radiations conformément aux réglementations nationales.

L'administration d'activités élevées d'iobenguane (¹³¹I) présente des risques pour l'environnement. Selon l'activité administrée, ces risques peuvent être importants pour l'entourage immédiat du patient ou pour le public. Il convient de prendre les mesures appropriées afin d'éviter toute contamination par l'activité éliminée par le patient.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I

Médicament réservé à l'usage hospitalier.

Les produits radiopharmaceutiques ne doivent être utilisés que par des personnes qualifiées. Ils ne peuvent être délivrés qu'à des praticiens ayant obtenu l'autorisation spéciale prévue à l'article R 1333-24 du Code de la Santé Publique.

Solution pour perfusion.

Solution limpide et incolore ou légèrement jaune de pH compris entre 3,5 et 5,5.

30 ml en flacon de verre moulé incolore (type I de la Pharmacopée Européenne) fermé par un bouchon en caoutchouc téfloné et scellé par une capsule d'aluminium.